Этапы отбора лекарственных растений

Итак, составлен список перспективных растений - участников нашего «конкурса». Кто же будет победителем?

По-видимому, для этого нужны следующие условия: лекарственное растение должно содержать химические вещества, обладающие нужными нам фармакологическим или химиотерапевтическим действием; лечебный эффект их должен превышать уже имеющихся лекарств аналогичного действия, а вредное побочное действие у них должно быть меньше. Пока мы говорим только о чисто научной стороне дела, не принимая во внимание вопросы экономические (стоимость сырья, возможности его заготовки и др.), хотя на этих вопросах часто «проваливаются» многие «кандидаты» в новые лекарственные растения.

По научным показателям лекарственное растение должно сдать три «экзамена» или пройти три «тура конкурса» - химический, фармакологический и клинический. Каждый этап имеет свою специфику, и на каждом, к сожалению, отсеиваются многие участники.

Химический этап

Первый этап - химический. Если никаких данных о химическом составе нет, то прежде всего проводят предварительные исследования, в результате которых химики получают ответ на вопрос, есть ли в растении нужные вещества и в каких примерно количествах.

Затем начинается углубленное химическое исследование отобранных растений. Химики выделяют все интересующие их биологически активные вещества, например, смесь алкалоидов растения, а затем самыми точными методами определяют процентное содержание каждого из них в исследуемом органе растения.

После этого они пытаются разделить индивидуальные вещества, стремясь выделить их в чистом виде, и установить, были ли известны эти вещества ранее или это новые соединения, выделенные впервые. Самая увлекательная и трудная часть работы - установить структурную формулу, т. е. выяснить строение вещества. Это завершающий этап и триумф всей работы химиков.

Однако далеко не всегда химикам удается выделить из растения индивидуальное вещество и установить его структурную формулу. Часто работа останавливается лишь на одном из этапов: удается выделить вещество, но не представляется возможным выяснить его формулу. В другом случае не удается разделить действующие вещества, а то и вообще выделить их.

Методы и этапы изучения каждого перспективного растения с целью получения из него нового лекарства в значительной мере зависят от того, насколько тесно коррелирует интересующий нас лечебный эффект растения с тем или иным химическим соединением, содержащимся в нем. Выявление действующих веществ не составляет труда, когда лечебный эффект обусловливает одно соединение, содержащееся в растении.

Если же эффект вызывает комплекс веществ, что, к сожалению, бывает нередко, индивидуальные биологически активные вещества выявить не всегда удается. Поэтому часто приходится исследовать не индивидуальные химические соединения, а различные спиртовые, водные и другие экстракты, так называемые галеновые или очищенные от балластных и вредных веществ новогаленовые препараты.

Именно от этого зависит, в каком виде будут в дальнейшем использовать лекарство, получаемое из данного растения. Рассмотрим оптимальный вариант, когда известны химические вещества, определяющие лечебное действие растения, и его передают химикам и технологам для дальнейшего углубленного изучения. Они решают несколько задач.

Предварительно исследуют растительное сырье на наличие определенных классов биологически активных соединений (химический скрининг). Удаляют вредные и балластные вещества, получают настои, настойки, экстракты и другие галеновые препараты. Часто их работа позволяет спасти от выбраковки интересное, но малоактивное растение с низким содержанием биологически активных веществ и получить малотоксичное лекарство с высокой биологической активностью.

Например, корневища повоя заборного в эксперименте почти не обнаруживают слабительного действия, ибо наряду со смолами (обладающими слабительным действием) содержат дубильные вещества, оказывающие противоположное - вяжущее действие. Только после удаления дубильных веществ корневища этого растения обнаруживают слабительное действие. Таким образом, если лечебное действие оказывает неизученная еще в химическом отношении смесь, весь комплекс химических веществ, когда индивидуальные вещества оказывают меньший эффект, чем сумма, приходится выпускать галеновый или неогаленовый препарат.

Опыт эмпирической медицины, отчасти уже проверенный в клинике, говорит также о целесообразности использования комплексов неогаленовых (кардиовален) и галеновых препаратов (сок двух видов подорожника и др.).

Если это возможно, то выделяют индивидуальные действующие вещества и создают «чистый» препарат, строго определенного химического состава. Обычно это позволяет создать лекарство, обладающее высокой биологической активностью.

Например, гипотензивное действие алкалоида резерпина, полученного из корневищ раувольфии змеиной, во много раз сильнее действия настойки его корневищ. Кроме того, «чистые» препараты можно точно дозировать, а их активность - легко контролировать.

На основе нескольких «чистых» препаратов, состоящих из индивидуальных химических веществ или суммарных фракций, содержащих чистые алкалоиды, сапонины, кумарины, флавоноиды и др., весьма успешно создают комплексные препараты (например, теофедрин, теофиллин и др.).

Они, обладая всеми достоинствами «чистых» (однокомпонентных) препаратов (стабильность состава, стандартность качества, легкость дозировки и пр.), могут дать новый ценный лечебный эффект, так как одновременно в нужном направлении влияют на различные функции организма.

Расшифровывают структуры действующих веществ и, если это оказывается экономически целесообразным (особенно для препаратов с необеспеченной сырьевой базой), переходят к синтезу нужного химического соединения или его аналогов. Особое значение имеют работы по синтезу импортных препаратов, не имеющих в сырьевой, базы.

Если природное соединение - ценный лечебный препарат, не обеспеченный дешевой природной сырьевой базой, нередко прибегают к так называемому частичному синтезу, т. е. получению новых сложных веществ из уже известных более простых соединений, служащих исходным полупродуктом для синтеза.

Так, в послевоенные годы был успешно осуществлен полный переход нашей промышленности на полусинтетическую камфору из борнил-ацетата, получаемого из сибирской пихты. Дефицитное импортное сырье - смола тропического индонезийского дерева - дриобаланопса ароматного или листья субтропического коричника камфорного («камфорного лавра») было успешно заменено дешевым и широкодоступным отечественным сырьем - веточками сибирской пихты.

Введенное в культуру в Южном Казахстане и на Северном Кавказе австралийское растение паслен дольчатый содержит стероидный гликозид соласодин, который в СССР являлся основным исходным полупродуктом для синтеза ценных гормональных препаратов типа кортизона. Меньшее значение для той же цели имеет стероидный сапонин из листьев юкки славной.

Полусиитез сложных гормональных препаратов на основе более простых стероидных соединений, получаемых из различного растительного сырья, ведется во все больших масштабах, так как гормональные препараты имеют важное медицинское знание. Многие проблемы подобного рода, поставленные перед учеными самой природой, еще ждут своего решения. Систематизация и анализ накопленных данных о медико-биологической активности химических соединений позволяют вскрыть зависимость определенного фармакологического или химиотерапевтического действия каждого химического соединения от его структуры (строения).

Выявление связи между структурой соединений и биологической активностью позволяет наметить пути преобразования их строения и получения на их основе новых веществ с интересующими нас свойствами.

Вместе с тем создаются реальные возможности для активного вмешательства химиков в строение природных соединений путем изменения их структуры в нужном нам направлении. Важную проблему составляет поиск наиболее выгодной в экономическом отношении, простой и безопасной технологии производства препаратов из растений.

Например, разработка метода извлечения из корневищ платифиллин-содержащего крестовника не только обычного платифиллина, но и находящегося в эноксидной форме, а также использование в качестве сырья его надземных частей позволило организовать бесперебойное производство нужного количества этого некогда очень дефицитного препарата.

Сведение к минимуму заготовки корневищ этого растения надежно обеспечило сохранение его природных зарослей от уничтожения. Резко улучшилась также технология производства берберина из корней барбариса, соласодина - из травы паслена дольчатого, морфина - из зрелых коробочек обычного масличного, а не опийного мака.

Технологи, учитывая локализацию (размещение) в растительном сырье биологически активных веществ, разрабатывают рекомендации оптимальных режимов его сушки и переработки. В задачу химиков и фармакологов входит также поиск веществ, обладающих лечебным действием, близким к действию дефицитных препаратов, надежное производство которых из-за отсутствия сырьевой базы или технологических трудностей в СССР не удавалось освоить.

Кроме того, при поисках используют выявленные ранее закономерности биосинтеза данного биологически активного соединения, определенную последовательность его накопления и редукции, что позволяет предвидеть фазу оптимального накопления нужного нам вещества, прогнозировать оптимальные районы и сроки сбора нужного растения, оптимальные условия его произрастания в природе и в культуре.

Выявленные и расшифрованные перспективные химические соединения проходят углубленное медико-биологическое, фармакологическое и клиническое изучение. При этом наибольший интерес вызывают вещества, содержащиеся в растениях, используемых при лечении распространенных и опасных заболеваний, трудно излечимых существующими ныне медицинскими средствами.

Допустим, нам удалось выделить сумму каких-то биологически активных веществ или даже индивидуальные вещества, однако мы еще не можем считать их действующими веществами, ибо ничего не знаем об их влиянии, на организм экспериментальных животных и человека.

Этап медико-биологическое изучения

Предстоит выяснить сопряженность между химическим составом растения и его лечебным действием, т. е. выявить действующие вещества изучаемого растительного препарата. Поэтому растения, прошедшие предварительные «туры конкурса», т. е. содержащие значительные количества перспективных химических соединений, передаются на следующий «тур» испытаний - на углубленное медико-биологическое изучение.

Для этого готовят несколько вариантов (лекарственных форм) препарата, по возможности очищенного от балластных и малоактивных веществ. Исследования ведут на лабораторных подопытных животных - кроликах, кошках, собаках, крысах, мышах и др.

Устанавливают действие препарата на все основные функции организма, вне зависимости от того, в каком направлении предполагается использовать данное растение. Ведь может обнаружиться какое-нибудь новое, неизвестное его свойство.

Так было, например, с термопсисом, который употребляли как отхаркивающее средство. Однако во время фармакологического изучения препаратов, полученных из некоторых партий его травы, было отмечено возбуждение центров дыхания.

Оказалось, что это сырье было собрано после цветения и содержало семена термопсиса. В семенах же, как показали дальнейшие исследования, находится алкалоид цитизин, который и возбуждает дыхание. Термопсис стал источником не только отхаркивающих, но и возбуждающих дыхание препаратов. При фармакологическом изучении нового лекарства контролем, эталоном для сравнения с ним служат лучшие из уже используемых препаратов аналогичного действия.

Бывает так, что лекарственные растения, предлагаемые опытом эмпирической медицины или выявленные другим способом, не могут использоваться для создания новых препаратов, хотя их действие и подтверждается экспериментально.

Главная причина этого - значительно более слабое их действие и отсутствие особых преимуществ по сравнению с уже имеющимися препаратами подобного действия. На основании данных эмпирической медицины нетрудно выявить десятки новых средств от поноса, кашля, головной боли и боли в пояснице, но они не могут идти ни в какое сравнение с уже имеющимся мощным арсеналом средств, применяемых научной медициной в тех же случаях.

Поэтому лучшими признаются лишь те препараты, которые имеют какие-либо существенные преимущества перед уже используемыми препаратами и обнаруживают интересующее нас медико-биологическое действие не только при одноразовых наблюдениях.

Этап клинического испытания нового препарата

Однако организм любого лабораторного животного значительно отличается от организма больного человека, поэтому препараты, прошедшие фармакологическое изучение с хорошими показателями, получают «путевку» на широкое клиническое испытание.

Разрешение на него дают только з том случае, если есть полная уверенность в неядовитости рекомендуемых доз. Так начинается третий, решающий «этап» - клиническое испытание нового препарата. Вначале проводят предварительное, а при получении обнадеживающих результатов - широкое клиническое испытание, обычно на сотнях, а иногда и на тысячах больных.

При клинических испытаниях неизбежна выбраковка значительного числа исследуемых объектов. Существует ряд препятствий, которые могут помешать получению разрешения на применение препарата.

Иногда обнаруживается какое-либо нежелательное побочное действие или препарат дает меньший эффект, чем уже используемые средства, наконец, он может оказаться слишком дорогим. Лишь в том случае, если нет всех этих недостатков, Министерство здравоохранения СССР рекомендовало препарат к широкому медицинскому применению.

При клиническом испытании обращают внимание не только на качественные и количественные показатели активности изучаемого препарата в сравнении с уже существующими препаратами, но и на многие другие важные параметры, определяющие возможности его терапевтического использования:

• токсичность и размер интервала (разрыва) между терапевтической, токсической и смертельной дозой препарата;
• отрицательное и положительное побочное действие, аллергические свойства препарата;
• кумулятивные свойства, т. е. нежелательная способность накапливаться в организме человека;
• нежелательное привыкание к препарату и как следствие этого - появление болезненного «синдрома отмены препарата» при прекращении его применения;
• возможность применения препарата при различных способах его введения в организм.

Перечисленные особенности препарата позволяют решить вопрос о целесообразности или нецелесообразности введения нового препарата в медицинскую практику и определить его место среди уже используемых лечебных средств аналогичного действия.

При этом для лечения каждого заболевания нужны «препараты выбора» с учетом специфики организма больного и его болезни, нужны препараты как узкого, так и широкого спектра действия.

Не говоря уже об отсутствии в арсенале современной медицины достаточно эффективных средств для лечения ряда заболеваний, нужны поиски средств, снимающих побочное действие некоторых уже используемых лекарств, а также препаратов аналогичного действия, но лишенных присущих им нежелательных побочных эффектов.

Нельзя забывать и о том, что некоторые ныне используемые лекарства могут быть исследованы в новых направлениях, и показания к их применению могут быть расширены.

Расширение показаний препарата - один из самых экономичных путей поиска новых возможностей лечения тех или иных заболеваний. Опыт показал, что поиски универсального лекарства (панацеи) от всех болезней так же утопичны, как и попытки найти узко специфические средства, действующие лишь при одном каком-либо заболевании.

Чаще всего каждое лекарство действует по меньшей мере на одну систему органов, например, возбуждает или тормозит центральную нервную систему, суживает или расширяет кровеносные сосуды, гладкие или поперечно-полосатые мышцы, ускоряет (или замедляет) выделение мочи, желчи и т. д.

Большинство, казалось бы, простых эффектов каждого препарата (слабительный, закрепляющий, противокашлевый, гипотензивный и др.) имеют весьма различные механизмы действия, понять которые столь важно для правильного назначения лекарства больному. Тот путь поисков новых перспективных растений, который мы описали выше, разумеется, только схема.

Очень часто от нее приходится отступать. Обычно фармакологическое и химическое изучение ведется параллельно, а углубленное химическое исследование проводят лишь после того, как подтвердится фармакологическая активность выделенных химических веществ. Ну а если химикам вообще не удается выделить и даже обнаружить действующие вещества и в то же время известно, что растение широко используется эмпирическими медицинами в интересующем нас направлении?

Ведь может оказаться, что его действие определяется какими-то еще неизвестными нам веществами или их комплексами. Растительные организмы до сих пор еще мало изучены, и такое важное их свойство, например, как фитоцидная активность, было открыто совсем недавно.

До 30-х гидов XX в. никто не знал также о существовании аскорбиновой кислоты и по этой причине растения, содержащие большое количество этого ценного лекарства, но не содержащие известных в то время биологически активных веществ, считались неперспективными.

А сколько еще подобных открытий предстоит сделать! Сколько существует еще неизвестных нам лекарственных веществ! Изучение истории науки говорит о необходимости признания не только больших ее достижений, но и значительных пробелов в наших современных знаниях о природе. Мы не можем смотреть на достижения современной фитохимии (химии растений), как на предел научного познания.

Химия сейчас делает такие успехи, что ежегодно следует ожидать открытия новых биологически активных веществ. Поэтому мы не должны отбрасывать средства, проверенные многовековым опытом народа, только потому, что на современном уровне знаний не можем объяснить их действие. Можно получить ценный препарат и из растений, не содержащих известных нам сейчас классов биологически активных соединений.

Итак, если химики не могут найти в растении никаких известных нам действующих веществ, а в эмпирической медицине этот вид растения широко используется, то углубленный химический «экзамен» для него отменяется: растение передают непосредственно фармакологам для углубленного изучения его биологической активности. Ну а если и фармакологи не смогут ничего сказать?

Ведь существует всего около сотни тестов для определения биологической активности препаратов и до сих пор нет надежных экспериментальных моделей больных животных для проверки па них эффективности действия препаратов при лечении многих заболеваний. А в то же время иногда очень нужны медицине лекарства именно от этих заболеваний.

Мы уже писали, что многие средства народной медицины не обладают специфическим действием, являются симптоматическими, т. е. снимают симптомы того или иного заболевания, не устраняя самих причин заболевания. Действие подобных средств не может быть проверено ни в фармакологическом, ни в химиотерапевтическом эксперименте.

При некоторых тяжелых заболеваниях, в частности при злокачественных опухолях, иногда в виде исключения разрешают клинические испытания таких средств после установления их низкой токсичности, даже при отсутствии положительных результатов их экспериментального изучения. Проверять так медицинскую ценность всех растений, «подозреваемых» в наличии определенных лечебных свойств,- кладоискательство, а не научный метод.

Поэтому иногда вместо клинического изучения всех растений сначала проводят фармакологическое изучение немногих из них, и на клинику передают лишь те, которые обнаружили интересующую современную медицину биологическую активность... Вместо сплошного фармакологического изучения всех растений сначала проводят значительно более простое предварительное химическое изучение.

Оптимизировать все эти процессы, изыскать скрытые резервы каждого этапа работы - задача всех специалистов, занимающихся поисками и изучением новых лекарств из растений.

Обширная информация, характеризующая биологическую активность всех растений земного шара, в том числе и опыт «траволечения» всех времен и народов, а также данные об их химическом составе и других показателях перспективности каждого растения должны быть, собраны в единый «банк данных», введенный в память ЭВМ.

Это не только обеспечивает быстрый поиск нужной информации, но и в результате выявления существующих тенденций и закономерностей позволяет прогнозировать перспективность изучения любого растения в интересующем нас направлении.

Растения, несмотря на успехи синтетической химии и создание эффективных гормональных препаратов и антибиотиков, будут служить неиссякаемым источником все новых и новых лечебных препаратов.

Растительная клетка навсегда останется объектом для подражания, как модель наиболее экономичной лаборатории по созданию биологически активных веществ, пригодных для лечения и профилактики многих заболеваний человека.